早期NSCLC有效治疗后如何处理区域复发性淋巴结？
导读
早期非小细胞肺癌（NSCLC）有效治疗后如何处理区域复发性淋巴结尚不明确且存在争议。在这种情况下放射治疗单独应用还是与化疗联合应用？如果放化疗联合应用，如何安排治疗顺序才恰当？这些都不明了。
临床病例
患者为72岁男性，曾于2006年因pT1aN0M0 Ⅰ期腺癌行右上肺叶切除术，目前右侧纵隔有一新出现的孤立的复发性病灶，建议予以放射治疗。最初术后病理显示R4、R7，L4、L9和R11淋巴结阴性，右肺手术标本病理为黏液性支气管肺泡腺癌，具有腺泡成分，淋巴血管浸润，切缘阴性。未行辅助治疗。2009年7月监测胸部CT，显示这段时间内纵隔淋巴结增大有发展，最大淋巴结位于右侧气管支气管角处，大小为2.1cm × 2.6cm。超声引导下右支气管旁淋巴结活检显示为腺癌。进行了PET检查以便重新分期，PET显示仅右支气管旁有一2.7cm × 1.7cm大淋巴结，FDG摄取增高，最大标准摄取值（SUV）=3.7。另外，右肺门淋巴结有FDG活跃，SUVmax=3.6。脑MRI阴性。肺功能检测显示用力肺活量（FVC）3.46L或预计值73%，用力呼气量（FEV1）2.43L或预计值68%。患者全身状况良好，体格检查没有发现其他值得注意的地方。
治疗决策
1.什么是区域复发性肺癌的优化管理？患者、肿瘤和治疗情况这些可变因素如何影响下一步治疗决策？
2.治疗的预期目标是什么？
3.手术、化疗和放疗在处理我们所述的这名患者中有什么作用？
4.放射治疗的理论基础是什么？如果进行放疗，放疗体积怎样确定？放疗推荐的剂量/分割方案如何？
主要观点
Ronald C. McGarry
NSCLC的治疗常有争议，甚至在非常明显的早期病例中亦是如此。管理决策不仅取决于原发肿瘤，重要的管理决策往往要根据纵隔淋巴结累及情况而定。区域淋巴结 44 33689 44 14941 0 0 3096 0 0:00:10 0:00:04 0:00:06 3095的失败难以预测，这取决于患者，同时治疗决策的确定也比较困难。
术前纵隔分期的金标准是纵隔镜检查，然而PET和CT扫描后是否需要纵隔镜检查还在进行尝试。最近一项荟萃分析评估了纵隔淋巴结大小与恶性可能性的关系。PET扫描阴性、CT扫描上淋巴结在10~15mm的患者，N2的可能性仅5%。确实，肺部病变为T1期、患者身体状况良好、 PET扫描阴性且CT扫描淋巴结小于10mm的肺癌患者，倾向外科手术，术前不进行有创淋巴结取样检查，因为PET扫描具有高阴性预测值。
肿瘤术后病理显示淋巴血管浸润，切缘阴性。对于淋巴血管浸润应引起人们重视，它是淋巴播散的危险因素。病理报告显示肺门（10水平）、4R和4L水平（右侧及左侧气管）以及9L水平（左侧肺韧带）三处淋巴结取样检查结果，这些部位均未见转移。东部肿瘤协作组（ECOG）进行了前瞻性随机研究，通过分析纵隔淋巴结系统采样（SS）与纵隔淋巴结清扫术，比较了单独放疗与联合放化疗对患者的影响。系统采样定义为下述淋巴水平至少切除一个淋巴结：在右侧开胸术中4、7和10水平，左侧开胸术中5、6和7水平。显然纵隔淋巴结清扫术需要将这些水平的淋巴结完全切除。如果进行了合适的淋巴结区采样，纵隔淋巴结清扫术与纵隔淋巴结系统采样检查比较似乎无明显优势。目前国际综合癌症网络（NCCN）指南提出了N1、N2的分布图，建议标准淋巴结采样切除淋巴结最低数为N2位置3个或完全淋巴结切除。从病理报告来看，我们研究的这名患者仅接受了合适的淋巴结采样术，采样淋巴结大多数来自对侧。虽然对侧淋巴结转移并不罕见，这种情况下大多数淋巴结失败可能发生在同侧。这提示要取得更好的外科分期，7水平（隆突下）淋巴结也应包括在内。左侧肺癌较右侧肺癌具有更高的双侧纵隔淋巴结转移发生率。
肺的淋巴系统十分丰富，由胸膜和肺实质淋巴网络系统组成。胸膜淋巴管穿过壁层和脏层胸膜表面，向中间引流至肺门附近。肺门淋巴结引流至纵隔，但是纵隔引流路径依肿瘤起源的肺叶而变化。右上肺叶损伤通常引流至右侧气管旁和前纵隔淋巴结。右中叶和下叶肿瘤通常引流至隆突下淋巴结，然后至气管旁和前纵隔淋巴结。左上叶肿瘤引流至主动脉下和主动脉旁淋巴结，而左下叶肿瘤引流至隆突下和主动脉下淋巴结。跳跃式N2淋巴结转移是指没有出现肺门淋巴结，其发生率为15%~22%。外科医生有必要对危险区域淋巴进行精确分期。在PET扫描之前，20%的分期有潜在不正确的可能性，很显然这是不能接受的，因此强制要求进行纵隔探查。PET/CT在探查淋巴转移方面非常有用。在早期的一项研究中，美国肿瘤外科医生协会（ACSOG）发现在进行肺癌分期过程中PET在探查淋巴结方面明显优于CT，使每5例患者中有1例免受不必要的开胸术。
NSCLC的组织病理学亚型关系到治疗决策的确定，因为特定治疗方案有不同的效能，尤其是腺癌。如果肿瘤具有甲状腺转录因子1（TTF-1）免疫反应性，可诊断其来源于肺。TTF-1通常与肺癌的诊断相关，尤其是腺癌。一项103例细针穿刺活检标本的回顾性分析显示，TTF-1阳性与腺癌高度相关。在1/2印戒细胞腺癌（Ad-SRCC）中观察到TTF-1和 p63弥漫性共表达，显示出有相当数量的肿瘤病例（在小样本研究中有40%的病例）隐藏有间变性淋巴瘤激酶（ALK）易位。这在将来化疗效应的研究中具有重要意义，尤其是我们正在讨论的这个发生新转移灶或进一步将会有局部失败的病例。
鉴于上面提到的总体情况，接下来需要判断化疗和（或）放疗是否必须。Ⅰa 期NSCLC患者肺叶切除术后的预期5年生存为60%~70%。常规每4~6个月进行胸部CT扫描监测，因为发生第二肺癌的危险每年高达2%~3%。在最初诊断为肺癌后2年左右，监测CT上发现右侧气管支气管角处纵隔淋巴结增大。CT报告没有全面描述观察到的腺癌，仅仅是“最大”淋巴结位于右侧气管支气管角（4R水平 ），这对放射科医生非常重要，可明确其他水平的淋巴结亦有增大。PET/CT可显示右侧气管旁和肺门区恶性病变范围的摄取情况（经常截取SUV 3.0~4.0的范围），右下肺还有几个新的FDG不增高的磨玻璃样病变（GGO），同样注意到左肺有几个FDG不增高的结节，推测这些是新发的。这些发现的重要意义尚不能确定。
患者进行了支气管内超声（EBUS）检查，同时对右侧气管旁肿大的淋巴结进行了活检，病理证实是腺癌。有趣的是，最初肺叶切除时对这个区域进行了取样检查。最初切除的肿瘤病理记录是肿瘤有支气管肺泡癌（BAC）的成分。通常认为是腺癌的一个病理亚型，特征是具有沿气道播散的能力。在肺部CT影像上，支气管肺泡癌BAC可表现为磨玻璃样，通常FDG不增高。GGO的鉴别诊断包括炎症过程、磨玻璃样变化，常常具有不确定性，因此需要连续影像随访。无论如何，根据临床疑似点可通过切除活检（楔形切除）作出诊断。
在分析失败类型中，Kelsey等回顾了61例患者，他们在杜克大学进行了NSCLC手术切除。纵隔失败部位具有相当的可预测性，对于右上肺叶病灶切除的患者，最常见的淋巴结复发部位是4R水平淋巴结，这相当于气管支气管角水平，与我们报道的这个病例的部位一致。右上肺叶病变其他最常见的预期复发部位是支气管残端和7水平淋巴结（隆突下）。其他不常见的孤立复发性病灶在整个纵隔内均可见。复发的中位间隔时间为12个月。
治疗推荐
总之，这名72岁的男性NSCLC患者肺叶切除及纵隔淋巴结解剖术后2年，活检病理证实纵隔淋巴结复发。肺储备功能良好，FEV-1为预计值68%，几乎没有相关的并发疾病。在我看来，他经过明确定性治疗后有治愈的潜在可能。根据NCCN指南，局部区域复发患者，如身体状况良好，可选择化疗联合放疗。有许多化疗方案可用于晚期或转移性病变，然而更新的方案/与铂类联合的方案总有效率（25%~35%）、疾病进展时间（4~6个月）、中位生存（8~10个月）、1年生存率（30%~40%）及2年生存率（身体状况良好的患者为10%~15%）似乎到达了平台期[2]。对于这个局限的纵隔淋巴结复发病例，化疗效果比较乐观，我期待其生存与Ⅲa NSCLC更接近，能在20个月左右。
总的来说，患者似乎能够耐受放化疗联合治疗。顺铂可以与其他一些药物联合应用，最常用药物有依托泊苷或吉西他滨，具有较好的效果。基于患者从未接受过化疗和身体状况相对健康，最常用的化疗和标准的治疗是顺铂联合依托泊苷加上剂量为60Gy的纵隔放疗。至于剂量限制器官如脊髓，常规予以剂量限制。化疗应给予4~6个周期。如果进行了EML4-ALK检测，且存在表皮生长因子受体（EGFR）突变，还可以考虑加用靶向药物进行维持治疗。
放疗重点在纵隔和右肺门，尽管许多患者的控制失败发生在支气管残端和隆突区，但该患者主要是出现了淋巴结。放疗照射野的大小是一个悬而未决的问题。目前大多数放射肿瘤医生将治疗肿瘤密集区，并把高危险区域包括在临床靶体积内。在此情况下，也就是说Ⅰ期原发性肺癌切除术后淋巴结失败，没有明确的放疗范围。尽管如此，有几项研究显示，选择性淋巴结照射与仅给予累及野照射相比，治疗效果无明显提高。通常治疗纵隔病变，最先采用前后平行对穿野照射大约40Gy，然后避开脊髓照射至规定剂量。也可采用调强放疗，但肿瘤放疗医生应限制肺剂量，尤其是较低等剂量线包含的肺体积，因为调强放疗会照射更多的肺体积。
放疗处方剂量的选择应和任何Ⅲ期 NSCLC选择联合放化疗一样，NCCN指南建议放疗剂量在60~70Gy。没有随机性研究显示剂量高于60Gy可明显提高生存。人们必须记住，同期放化疗的部分原理是假定顺铂这类化疗药物可提高放射敏感性。另外，纵隔放疗剂量可因食管和脊髓剂量的限定而被限制，限定被照射肺的V20，将V20降到尽可能低的水平，放射性肺炎可明显降低。本例患者的预期毒副作用很可能包括食管炎、照射野内的皮肤红斑、疲劳及其他一些罕见的毒性危险。
总之，患者身体状况良好、有孤立的淋巴结复发、接受同期放化疗疗效乐观，治疗方案的选择和其他肺癌“治愈性”治疗类似。也就是说，常规给予分割放疗至60Gy，使用目前最佳的计划设计技术，同时予以以顺铂为基础的系统治疗。尽管如此，该患者仍然有远处转移的高度危险，很明确将来肺癌努力的一个目标仍然是提高系统治疗疗效。
本文内容节选自《放射肿瘤学疑难病例治疗实践》（天津科技翻译出版有限公司出版）。医脉通已获得出版社授权。欲了解更多内容，请阅读原版书籍。
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